【前沿资讯】NC | 全外显子测序和靶向测序揭示乳腺腺肌上皮瘤的驱动基因
乳腺腺肌上皮瘤是一种罕见的双相分化肿瘤，由上皮细胞和肌上皮细胞组成，通常表现为良性的临床病程，但可能局部复发和/或转移。腺肌上皮瘤具有表型异质性，上皮部分可以表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），但部分腺肌上皮瘤完全没有激素受体的表达。上皮和肌上皮均可扩张并可能发生恶变，其组织学特征为核异型、有丝分裂激活和/或坏死。然而，即使在缺乏明显组织恶化成分的病例也会发生转移。有趣的是，大多数出现在腺肌上皮瘤中的侵袭性乳腺癌表现为表型三阴性（ER-、PR-和HER2-阴性）和化生性。
乳腺癌的基因组图谱已经被广泛的研究。大量的高通量测序研究表明，乳腺癌具有复杂的体细胞突变，超过10%的乳腺癌患者中仅有的三个复发突变基因是TP53（37%）、PIK3CA（36%）和GATA3（11%），而ER阳性和ER阴性疾病之间的体细胞突变并不相同，但是并没有发现ER阳性或阴性乳腺癌的特异性突变。然而，这些分析主要集中于乳腺癌的常见形式，而罕见的乳腺肿瘤的遗传特征仍没有充分的研究，如那些有肌上皮分化的肿瘤。事实上，基于个案报告或小样本腺肌上皮瘤病例的基因组分析表明，在一个个例中发生了染色体易位，另一个中发生了TP53 R270C错义突变。然而，腺肌上皮瘤的体细胞遗传变异尚未明确。
近日发表在NC杂志的文章“Recurrent hotspot mutations in HRAS Q61 and PI3K-AKT pathway genes as drivers of breast adenomyoepitheliomas”中，作者利用全外显子测序（WES）（n=10）和靶向捕获测序（n=21）联合分析，揭示了腺肌上皮瘤与常见乳腺癌一样具有遗传异质性，它们的体细胞突变依赖于ER状态。ER阳性的腺肌上皮瘤具有PIK3CA或AKT1激活突变，ER-阴性的腺肌上皮瘤则具有高频复发的HRAS Q61热点突变，并同时伴随着PIK3CA或PIK3R1突变。利用二维和三维细胞培养模型，体细胞敲入或不敲入PIK3CAH1047R的非恶性ER阴性乳腺上皮细胞中过表达HRASQ61R，会使细胞获得腺肌上皮瘤的基本特性，包括肌上皮标志物的表达、E-钙粘蛋白（E-cadherin）的表达减少以及AKT信号的增加，激活了PI3K-AKT和MAPK信号通路。此研究结果表明，腺肌上皮瘤具有遗传异质性和HRAS突变，这种基因的突变在常见的乳腺癌中是非常罕见的，可能是ER阴性腺肌上皮瘤的驱动基因。
参考文献
Felipe C. Geyer, Anqi Li, Anastasios D. Papanastasiou, et al. Recurrent hotspot mutations in HRAS Q61 and PI3K-AKT pathway genes as drivers of breast adenomyoepitheliomas[J]. NATURE COMMUNICATIONS. Published online: May 8, 2018.
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